Uretano
Carbamato de etilo
Mecanismo de Toxicidade
O mecanismo de toxicidade deste composto foi associado à capacidade dos seus metabolitos se ligarem ao DNA e RNA formando adutos e levando a erros na transcrição e tradução de genes. O metabolito mais associado à formação destes adutos é o carbamato de epóxivinilo que resulta da metabolização do uretano através de 2 processos oxidativos, ambos catalizados pelo citocromo P450 (CYP2E1). Este composto pode também ligar-se a proteínas levando à perda das suas funcionalidades [1], [2]. É capaz de levar à proliferação celular quer por mecanismos de reparação da citotoxicidade quer pela indução de outras vias de sinalização celular [3].
Mecanismo de toxicidade do carbamato de etilo [4]
A administração conjunta de uretano com álcool mostrou uma potencial diminuição da metabolização. A eliminação tardia de dióxido de carbono foi observada quando foi administrado a ratinhos altas doses de etanol (4 mL/kg de peso corporal) em conjunto ou 1 hora antes da administração de uretano. Em oposição, um pré-tratamento com 10% de etanol em água de consumo durante 3 semanas não demonstrou qualquer efeito na metabolização do composto em estudo [1].
A Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) e a International Agency for Research on Cancer (IARC) avaliam periodicamente a toxicidade aguda e crónica do carbamato de etilo e consideram que a toxicidade oral deste composto é baixa, com um LD50 em roedores a rondar os 2000 mg/kg de peso corporal [1]. No que respeita à toxicidade crónica, um estudo executado durante 2 anos, realizado com 48 ratinhos a quem foi administrado diferentes doses de carbamato de etilo na água de consumo juntamente com diferentes doses de etanol, demonstrou um aumento da incidência dose-dependente de adenomas ou carcinomas alveolares, bronquiolares, hepatocelulares e na glândula de Harder, hemangiossarcoma hepático e adenoacantoma na glândula mamária (nas fêmeas). Ainda se observou um menor aumento, mas significativo estatisticamente, da incidência de hemangiossarcoma do coração (nos machos) e do baço (nas fêmeas), papiloma das células de escamação (nos machos) e granuloma benigno ou maligno de células tumorais ováricas. Foi também observado lesões não cancerígenas no fígado, coração e sangue uterino. A administração conjunta do uretano com o etanol não tem qualquer efeito na carcinogenicidade do primeiro. Foi então estabelecido uma BMDL10 (Benchmark Dose Limite), ou seja, o limite inferior com 95% de confiança associado a 10% de incidência de tumor nos animais expostos no ensaio, de 0,3 mg/kg de peso corporal por dia. O NOAEL (no observed adverse effect level), ou a dose em que não se observam efeitos adversos, não foi ainda estabelecido uma vez que neste mesmo estudo o que se verificou foi um aumento da incidência de tumores com todas as doses testadas [5].
Devido aos resultados de estudos recentes a IARC considera agora o carbamato de etilo como “provavelmente carcinogénico para os humanos” (Grupo 2A) [6].
[1] EFSA, Ethyl carbamate and hydrocyanic acid in food and beverages. The EFSA Journal, 2007. 551: p. 1-44.
[2] Forkert, P.G., et al., Oxidation of vinyl carbamate and formation of 1,N6-ethenodeoxyadenosine in murine lung. Drug Metab Dispos, 2007. 35(5): p. 713-20.
[3] Humans, I.W.G.o.t.E.o.C.R.t., Alcohol consumption and ethyl carbamate. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum, 2010. 96: p. 3-1383.
[4] Adaptado de: Forkert, P.G., et al., Oxidation of vinyl carbamate and formation of 1,N6-ethenodeoxyadenosine in murine lung. Drug Metab Dispos, 2007. 35(5): p. 713-20.
[5] WHO. Evaluations of the Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) - ETHYL CARBAMATE. [cited 2016 16 March]; Available from: http://apps.who.int/food-additives-contaminants-jecfa-database/chemical.aspx?chemID=5199.
[6] IARC. IARC MONOGRAPHS ON THE EVALUATION OF CARCINOGENIC RISKS TO HUMANS. [cited 2016 12 March]; Available from: http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/latest_classif.php.
